Чтение онлайн

Окончательно дифференцированные зрелые остеокласты фенотипически характеризуются экспрессией специфических маркеров, таких как TRAP, и рецепторов к кальцитонину. В участках резорбции костной ткани клеточная мембрана остеокластов образует складки («гофрированная мембрана»), которые увеличивают площадь резорбции. Фермент TRAP, который секретируется гофрированной мембраной, вызывает дефосфорилирование остеопонтина (OPN), а также стимулирует миграцию остеокластов и резорбцию костной ткани. Ионы кальция и фосфата, которые высвобождаются при разрушении гидроксиапатита (основного компонента минерализованного матрикса), собираются в небольшие везикулы и выделяются во внеклеточную жидкость. Маркеры резорбции костной ткани включают сывороточный C-телопептид коллагена I типа и мочевой N-телопептид коллагена I типа.

В регуляции активности остеокластов участвуют: гормоны, включая паратиреоидный гормон (ПТГ), кальцитонин и ИЛ-6; растворимые факторы, такие как M-CSF (дефицит этого фактора вызывает остеопетроз); факторы транскрипции, такие как c-Fos, NFATcl и NFkB; лиганд протеинового рецептора, активирующего ядерный фактор kB (RANKL; также известен как член 11 суперсемейства TNF (TNFSF11)). Процесс костной резорбции включает также синтез цистеиновых протеиназ, таких как катепсин K и матриксные металлопротеиназы (MMP). MMP-9 и MMP-14 стимулируют миграцию остеокластов к костной поверхности. Дефицит эстрогена усиливает костную резорбцию, тогда как недостаточное поступление и низкая плазменная концентрация витамина K, а также недостаточное карбоксилирование остеокальцина сопровождаются снижением минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и увеличением риска переломов.

Нарушение указанной регуляции может привести к тяжелым нарушениям состояния скелета, характеризующимся как снижением (например, остеопороз), так и повышением (например, остеопетроз) массы кости. Количество активных остеокластов определяется дифференцировкой и слиянием прекурсоров этих клеток, а также их гибелью за счет апоптоза. Повышение пула активных остеокластов, сопровождающееся повышением костной резорбции и снижением массы кости, наблюдается при остеопорозе.

Эти процессы реализуются путем активации многогранных межклеточных событий, включающих регуляцию посредством транскрипционных нуклеарных факторов (семейство NF kappa) генов, кодирующих медиаторы, способные регулировать метаболизм, образование и резорбцию кости, и их рецепторы (Ota N., Hunt S.C., Nakajima T. et al., 2000). Наиболее значимым эффектом медиаторов является их действие как локальных аутокринных и паракринных факторов, что обеспечивается совпадением условий стимуляции секреции цитокинов и усиления экспрессии рецепторов на клетках-мишенях (Mundy G.R., 2000).

Инициальное событие в костном ремоделировании – увеличение остеокластной костной резорбции, связанной с повышенной клеточной адгезией между остеокластными предшественниками и костномозговыми стромальными клетками или остеобластами (Tanaka Y., Maruo A., Fujii K. et al., 2000).

Главный клеточный процесс в патологической костной резорбции – остеокластная активность. Костная резорбция – уникальная функция остеокластов.

Остеокласты – специфические макрофагальные полинуклеары. Отвечая на интегрин-опосредованные сигналы, остеокласты образовывают специализированную формацию, устанавливающую ограниченное микроокружение между ними и костью, где и происходит матричная деградация путем процесса, включающего протоновый транспорт.

Цитокины являются истинными медиаторами ремоделирования костной ткани (Jergensen N.R., 1997).

Центральную роль среди многих факторов (см. табл. 5), стимулирующих чрезмерную остеокластную активность, играют цитокины, такие, как интерлейкин-1 (ИЛ-1), фактор некроза опухоли (ФНО-), обладающие провоспалительными свойствами.

Таблица 5

Системные, локальные и другие факторы, регулирующие костное ремоделирование

Цитокины типа ИЛ-6 также стимулируют остеокластное образование путем активации гликопротеиновой рецепторной субъединицы gp130 на стромальных/остеобластных клетках, которая ведет к активации экспрессии рецепторного активатора лиганда нуклеарного фактора kappa .

Все локальные факторы, за исключением простагландина, имеют белковую природу и синтезированы различными типами клеток, имеющими мезенхимное происхождение.

Открыты новые представители семейства лигандов ФНО-рецепторов, а именно: рецепторный активатор нуклеарного фактора kappa (RANK) и RANK-лиганд (RANKL). Их взаимодействия важны для дифференцировки остеокластов из гемопоэтических предшественников в физиологических и патологических условиях (Roux S., Orcel P., 2000).

В окончательный путь остеокластогенеза было предложено включать три составляющие системы цитокинов: активатор рецепторов ядерного фактора К лиганд (RANKL), его рецептора – активатора ядерного фактора К (RANK) и его растворимого рецептора-приманки, остеопротегерин (ОПГ).

RANKL является цитокиноподобной молекулой, активирующей мембраносвязанные рецепторы на поверхности преостеокластов.

Рисунок 9. Схема созревания остеокласта и взаимодействие RANK-лиганд с рецепторами и остеопротегерином

RANK-лиганд активируя рецепторный активатор нуклеарного фактора kappa , приводит к стимуляции созревания остеокластов.

В то же время иной пептид – остеопротегерин – является «рецептором-ловушкой», который связывает RANK-лиганд и предупреждает таким образом активирующее влияние последнего на RANK.

Остеопротегерин имеет очень мощное тормозящее действие на образование остеокластов.

Именно исходя из таких представлений, данный механизм регуляции резорбирующей активности остеокластов рассматривают как новую перспективную возможность для лечения заболеваний, сопровождающихся снижением костной массы и активной резорбцией, а также повышением риска переломов (Г.Я. Шварц, 2004).

По данным зарубежных публикаций, у пациентов, перенесших остеопоретический перелом шейки бедра, в 70 % имется патология сердечно-сосудистой системы (H. Diamond, S. Thornley, R. P. Smerdely, 1997). В нашей клинике таких пациентов было более 80 %, при этом ни один из них не знал о своем заболевании ранее и соответственно лечение и профилактику остеопороза не проводил (Верткин А.Л., Наумов А.В., 2006). Аналогичные данные приводит и И.В. Буданова и соавт. (2005).